缺血性卒中后认知损害病理生理学机制和预测

本文原载于《国际脑血管病杂志》年第3期

缺血性卒中后认知损害是指在首发或复发缺血性卒中后出现的达到或未达到痴呆诊断标准的认知损害[1]。研究表明，6%～55%的缺血性卒中患者发病后可出现认知功能减退[2]；在复发性卒中患者中，超过1/3最终发展为痴呆[3]。卒中后认知损害主要涉及执行功能、注意力、处理速度和空间记忆等方面[4]，执行功能障碍包括工作记忆、抽象推理能力、语言流畅和认知灵活性受损[5]，可导致卒中远期转归不佳，增加社会和经济负担。因此，研究其发病机制和临床预测因素对于早期诊断、控制和延缓疾病的发生和发展至关重要。现分别从脑白质损伤、淀粉样蛋白异常沉积、血脑屏障(blood-brainbarrier,BBB)破坏和突触可塑性损伤等方面探讨卒中后认知损害的病理生理学机制，并对可用于预测卒中后认知损害的危险因素、影像学检测和生物学标志物做一综述。

1　缺血性卒中后认知损害的病理生理学机制

1.1　脑白质损伤

大量研究证实，认知损害的发生与缺血性卒中患者梗死体积、部位、数量、白质损伤和其他病理学因素相关[6]。其中，白质损伤程度可独立预测缺血性卒中后认知功能减退。卒中患者认知功能减退与额叶、基底节和丘脑白质受损有关，其中额叶－纹状体－丘脑神经传导通路受损会引起与额叶背外侧皮质和前扣带回相关的注意力和执行功能受损[7]。

脑白质由轴突、少突胶质细胞和星形胶质细胞等成分构成[8]。卒中后，白质区尤其是深部白质的脑血流和侧支循环状况不佳，谷氨酸过度释放、ATP受体激活、氧化应激、炎症和凋亡等途径均可导致少突胶质细胞死亡和轴突损伤，进而引发白质病变[9]。此外，髓鞘再生与卒中后认知损害的恢复密切相关[10]。少突胶质细胞突起包绕神经元轴突形成髓鞘，参与神经传导，Olig2基因过表达可诱导少突胶质细胞成熟和髓鞘再生。短暂局灶性脑缺血动物模型研究显示，静脉输注过表达Olig2的神经干细胞可增加髓鞘碱性蛋白(myelinbasicprotein,MBP)、少突胶质细胞特异性蛋白(oligodendrocyte-specificprotein,OSP)以及脑源性神经营养因子(brain-derivedneurotrophicfactor,BDNF)表达，改善脑缺血后记忆和认知功能[11]。

小胶质细胞/巨噬细胞引起的脑白质损伤是导致卒中后认知损害的另一重要原因。小胶质细胞/巨噬细胞的表型在缺血性脑损伤后随时间和病情改变呈动态变化，其中M1型发挥促炎作用介导组织损伤，而M2型发挥抑炎功能促进组织修复[12]。MBP和非磷酸化神经丝重链SMI-32可反映白质完整性[13]。在小鼠脑缺血模型建立后35d，MBP表达降低，SMI-32明显增加，M2型小胶质细胞/巨噬细胞数量减少，记忆功能逐渐减退，说明白质完整性缺失可能是决定卒中后认知损害的重要因素。M2型细胞可通过缓解局部炎性反应和释放营养因子来促进神经发生、血管生成和白质修复等神经保护作用[14,15]，其数量减少可能在卒中远期神经功能缺损和白质损伤中扮演重要角色[16]。T细胞分泌的白细胞介素(interleukin,IL)-4对正常大脑的学习和记忆功能至关重要，而且是促进小胶质细胞/巨噬细胞向M2型转化的重要因子，其缺乏会加重脑缺血后认知损害，而脑室注射IL-4则会促进卒中后认知功能恢复[17]。因此，促进小胶质细胞/巨噬细胞向M2表型转化有助于改善卒中后认知功能。

1.2　淀粉样蛋白异常沉积

脑缺血后伴认知损害模型动物缺血损伤部位存在β淀粉样前体蛋白(β-amyloidprecursorprotein,APP)[18]。过表达APP的小鼠在局灶性脑缺血后损伤程度加重，脑血流量下降更加明显，内皮依赖性血管舒张作用显著降低，说明β-淀粉样蛋白(amyloidβ-protein,Aβ)诱导的内皮依赖性血管功能障碍增加了脑组织对缺血性损伤的敏感性[19,20]。此外，向卒中大鼠侧脑室内注射Aβ毒性片段(Aβ25-35)会加重神经免疫炎性反应，导致远期认知功能明显恶化，但单纯抑制炎性反应并未改善其认知损伤，提示Aβ沉积、缺血性脑损伤与炎性反应之间存在相互作用，共同导致卒中后认知损害的加重[21]。星形胶质细胞产生的内皮素-1(endothelin-1,ET-1)可诱导淀粉样蛋白产生，促进卒中后认知损害。应用星形胶质细胞过表达ET-1的转基因小鼠进行局灶性脑缺血模型实验发现，ET-1过表达可增加梗死后肿瘤坏死因子-α、胱天蛋白酶-3、硫磺素S阳性聚集物表达以及淀粉样蛋白聚集，继而激活磷酸肌醇3-激酶(phosphatidylinositide3-kinase,PI3K)/Akt通路，导致更为严重的空间学习和记忆功能受损[22]。

临床研究表明，脑血管病患者同时伴有脑内Aβ沉积时会表现出更严重和更迅速的认知功能减退，提示Aβ沉积可加重卒中患者认知损害[23,24]。排除原发性痴呆人群后，约30%的卒中后认知损害患者脑内存在淀粉样蛋白结合配体匹兹堡复合物B(Pittsburgh