高危短暂性脑缺血发作和轻型缺血性卒中的最

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作者：王拥军潘岳松中国是全球脑血管病危害最严重的国家，死亡率是北美地区的5倍。缺血性卒中是我国最常见的脑血管病类型，目前我国万现存卒中患者中，缺血性卒中占77.8%。随着经济水平的提高和医疗水平的不断改善，我国轻型脑血管病的比例日益增高，重型脑血管病的比例相对下降。轻型缺血性卒中占总卒中人群的46.4%。我国短暂性脑缺血发作（TIA）患病人群为万，其中ABCD2评分在4分以上的高危人群占比高达78%。因此高危TIA和轻型缺血性卒中患者有庞大的人群基础，有效治疗这类人群将会大幅度降低脑血管病带来的残疾和死亡，极大降低脑血管病的疾病负担。传统观点认为TIA和轻型缺血性卒中是“良性、可逆性脑缺血综合征”，复发风险相对较低，但研究表明，ABCD2评分≥4分的高危TIA患者90d复发风险高达14%以上，轻型缺血性卒中90d复发风险为18%。因此该类事件并非“低风险事件”，而是需紧急干预的“卒中”预警事件。近年中国的“氯吡格雷治疗急性非致残性脑血管事件高危人群的疗效（CHANCE）研究”给该类患者带来了希望。CHANCE研究显示，高危TIA和轻型缺血性卒中患者接受氯吡格雷联合阿司匹林双联抗血小板治疗（后文简称“双联疗法”）21d，随后氯吡格雷单药治疗至第90天，可使卒中复发风险降低32%，且不增加任何程度出血。这一治疗方案已被包括美国、加拿大及中国在内的权威指南采纳，成为TIA和轻型缺血性卒中的标准治疗方案。近日随着新发TIA和轻型缺血性卒中的血小板抑制治疗（POINT）研究结果发布，进一步验证了CHANCE方案的科学性和有效性。鉴于此，拟对CHANCE研究及其相关亚组分析进行文献回顾和综述，以期为医生的临床实践提供参考。

一、高危TIA和轻型缺血性卒中的抗血小板治疗

抗血小板药物通过作用于血小板激活的各个环节和靶点抑制血小板聚集，从而减少血栓形成的风险。目前抗血小板治疗已成为缺血性卒中防治的标准治疗，但阿司匹林在卒中防治的相关研究结果显示其获益不明显，基于10项研究的Meta分析显示，阿司匹林仅预防13%的血管事件，对缺血性脑血管疾病仅有中等保护作用。研究表明，氯吡格雷联合阿司匹林的双联疗法可降低急性冠状动脉综合征（ACS）患者的缺血事件，但在卒中后缺血事件预防的试验中，双联疗法未显示出获益。然而这些研究并未对缺血性卒中发生后早期、高风险期进行分析，且纳入了众多中?重度卒中患者，TIA患者极少。因此，王拥军等针对高危TIA和轻型缺血性卒中人群在中国进行了CHANCE研究，评估氯吡格雷联合阿司匹林的双联疗法与阿司匹林单药相比对卒中再发风险的影响。Johnston等在西方人群中进行了POINT研究与CHANCE研究设计类似，同样在该类患者中对双联疗法和单抗治疗预防卒中复发的效果进行了比较。

二、CHANCE研究与POINT研究的主要结果

CHANCE研究共纳入例发病24h内的非心源性高危TIA（ABCD2评分≥4分）和轻型缺血性卒中患者［美国国立卫生研究院卒中表（NIHSS）评分≤3分］。随机分配为两组：（1）氯吡格雷（首次mg负荷量，继以75mg/d）联合阿司匹林（75mg/d）治疗21d，随后氯吡格雷单药（75mg/d）治疗至第90天；（2）阿司匹林（75mg/d）单药治疗90d。结果显示，氯吡格雷联合阿司匹林较阿司匹林单药治疗显著降低90d的卒中（包括缺血性和出血性卒中）发生风险32%（8.2%比11.7%，HR=0.68，95%CI0.57~0.81，P0.），且未增加任何程度的出血风险（0.3%比0.3%，P=0.73），且早期双联疗法的获益在随访1年期间仍持续存在。CHANCE研究纳入的受试对象全部为中国人群。近期主要纳入西方人群的POINT研究也公布了结果，POINT研究是一项前瞻性、随机、双盲、安慰剂对照的国际多中心临床研究，在北美、欧洲和澳大利亚等地区10个国家的个中心纳入例发病12h内的高危TIA（ABCD2评分≥4分）和轻型缺血性卒中（NIHSS评分≤3分）患者。随机分为两组：（1）氯吡格雷（首次mg负荷量，继以75mg/d）联合阿司匹林治疗90d；（2）阿司匹林单药治疗90d。两组均接受开放标签的阿司匹林治疗（50~mg/d，强烈推荐前5天mg/d，之后81mg/d）。结果显示，氯吡格雷联合阿司匹林较阿司匹林单药显著降低90d的主要缺血事件风险（缺血性卒中、心肌梗死及缺血性血管性死亡的复合终点，5.0%比6.5%，P=0.02），但显著增加了90d的主要出血风险（0.9%比0.4%，HR=2.32，95%CI1.10~4.87，P=0.02）。对不同治疗时程的亚组分析发现，在第0~30天，双联疗法较阿司匹林单药显著降低主要缺血事件风险（3.9%比5.8%，HR=0.73，95%CI0.56~0.95，P=0.02），且未增加主要出血风险（0.5%比0.2%，HR=2.05，95%CI0.76~5.56，P=0.16），提示4周左右的双联疗法是安全而有效的。据估算，在90d内每例接受氯吡格雷加阿司匹林治疗的患者中，可预防约15次缺血事件，可能发生5次大出血。相较于CHANCE研究纳入患者为中国人群，POINT研究主要针对欧美人群且人种更加多样化，验证了CHANCE研究的主要结论，证明在不同人群中氯吡格雷联合阿司匹林方案均可获益。

三、指南推荐

CHANCE研究及POINT研究被纳入国内外权威指南，为高危TIA和轻型缺血性卒中最佳诊疗方案指明方向。1.国外权威缺血性卒中指南建议：CHANCE研究首次被纳入年《美国心脏协会/美国卒中协会（AHA/ASA）缺血性卒中二级预防指南》，建议轻型缺血性卒中/TIA患者发病24h内，可启动阿司匹林和氯吡格雷双联抗血小板治疗，持续用药90d（Ⅱb，B）。年再次被纳入《AHA/ASA急性缺血性卒中早期管理指南》，建议轻型缺血性卒中患者，发病24h内启动氯吡格雷联合阿司匹林双联抗血小板治疗持续21d，对降低90d内的卒中复发有效（Ⅱa，B?R）。年《加拿大卒中最佳实践建议：急性卒中管理第6版更新》中建议，极高危TIA（ABCD2评分4分）或轻型非心源性卒中（NIHSS评分0~3分）应给予氯吡格雷联合阿司匹林治疗21~30d，随后予抗血小板单药治疗（如阿司匹林或氯吡格雷单药）（证据等级A）。起始治疗应给予最小负荷剂量氯吡格雷mg（根据CHANCE研究）至mg（根据POINT研究）及阿司匹林mg（证据等级A）。2.国内权威缺血性卒中指南/共识建议：《中国缺血性脑卒中和短暂性脑缺血发作二级预防指南）》建议，尽早给予发病在24h内具有卒中高复发风险（ABCD2评分≥4分）的急性非心源性TIA或轻型缺血性卒中患者（NIHSS评分≤3分）阿司匹林联合氯吡格雷治疗21d（Ⅰ，A），此后，阿司匹林或氯吡格雷单用均可作为长期二级预防一线用药（Ⅰ，A）。年《高危非致残性缺血性脑血管事件诊疗指南》建议，对于发病在24h内的非心源性高危非致残性缺血性脑血管病患者，应尽早给予氯吡格雷联合阿司匹林治疗21d（氯吡格雷首日负荷量mg），随后氯吡格雷单药治疗（75mg/d），总疗程为90d（Ⅰ，A）。《中国脑血管病临床管理指南》建议，对于轻型卒中及高危TIA患者，在发病24h内启动双重抗血小板治疗［阿司匹林mg/d，联合氯吡格雷75mg/d（首日负荷剂量为mg）］，并持续21d，后可改成单药氯吡格雷75mg/d，能显著降低90d的卒中复发（Ⅰ，A）。

四、CHANCE研究系列亚组分析

年CHANCE研究主要结果发表之后，对该类人群的抗血小板治疗探索仍未停止。年至今，研究者对该项试验中不同患者类型进行了一系列亚组分析，评估了合并肾功能不全、糖尿病、颅内动脉狭窄（ICAS）和多发性梗死、不同CYP2C19基因型、吸烟等患者的最佳获益方案，以及何种抗血小板治疗方案更能改善患者生活质量并节省医疗成本等问题。1.治疗时间窗：对发病12h内接受随机分组治疗的例患者进行亚组分析，以90d新发缺血性卒中（缺血性卒中复发或进展性缺血性卒中）为主要疗效终点。结果显示，氯吡格雷联合阿司匹林双联疗法组较阿司匹林单药组的主要疗效终点（即缺血性卒中）发生率更低（9.59%比12.34%，P=0.02）。其中，双联疗法较阿司匹林单药治疗显著降低缺血性卒中复发风险（6.57%比8.91%，P=0.03），但进展性卒中发生率两组无明显差异（3.02%比3.43%，P=0.28），且出血风险无明显差异（P=0.39）。2.1年随访结果：CHANCE研究双联抗血小板治疗方案采用氯吡格雷联合阿司匹林治疗21d，继以氯吡格雷单药治疗至第90天，显著降低90d卒中复发风险，这种治疗方案的获益能否延续更长时间？对CHANCE研究的患者进行1年随访的结果显示，双联疗法组和阿司匹林单药组1年卒中发生率分别为10.6%和14.0%（HR=0.78，95%CI0.65~0.93，P=0.），且两组的中?重度出血事件发生率无明显差异（0.3%比0.4%，P=0.44），提示氯吡格雷联合阿司匹林的早期获益在随访1年中仍持续存在。3.肾功能不全患者：计算CHANCE研究人群的肾小球滤过率，在肾小球滤过率正常组（90ml·min－1·1.73m－2）中，氯吡格雷联合阿司匹林双联疗法与阿司匹林单药比较可降低卒中复发率（HR=0.77，95%CI0.60~0.98，P=0.02），具有明显优势；在轻度慢性肾脏病（CKD）患者组（60~90ml·min－1·1.73m－2），双联疗法同样显示了明显优势（HR=0.60，95%CI0.45~0.79，P0.01）；在中度CKD组（60ml·min－1·1.73m－2），两种治疗效果相当（HR=1.00，95%CI0.43~2.35，P=0.99）。提示对于肾功能正常和轻度CKD患者，双联疗法可显著降低卒中复发风险。4.糖代谢异常：CHANCE研究多项亚组分析对糖尿病患者进行了讨论，年关于糖尿病人群的亚组分析发现，空腹血糖异常患者较血糖水平正常者的3个月内卒中发生风险升高1.5倍，糖尿病患者风险升高2.5倍。空腹血糖与卒中风险之间呈弱J型关联，最低点为4.9mmol/L。次年，另一项亚组分析发现类似结果，糖尿病患者90d内新发卒中的风险显著升高，并且伴代谢综合征也可增加90d内新发卒中的风险，同时伴上述两种疾病者的卒中风险进一步增加。应激性血糖增加同样可升高早期卒中风险，与血糖/糖化白蛋白（GA）值四分位数最低的患者相比，四分位数最高的患者3个月内卒中风险增加。此外，对CHANCE研究人群例患者的GA含量分析显示，GA水平较低的患者（GA≤15.5%）双联疗法组卒中复发率为5.5%，显著低于单药组的12.7%（HR=0.40，95%CI0.26~0.61，P0.）；而GA升高（GA15.5%）的患者中，双联疗法组的卒中复发率为9.2%，单药组为11.4%（HR=0.79，95%CI0.60~1.05，P=0.），两组差异无统计学意义，提示GA可能是预测TIA和轻型卒中患者双联疗法疗效的潜在指标。5.ICAS和多发性梗死患者：对CHANC研究人群中有磁共振血管成像（MRA）资料的例患者进行分析，发现合并ICAS者的卒中复发率显著高于没有ICAS的人群（12.5%比5.4%，P0.0），合并ICAS人群使用双联疗法的效果有更优的趋势，但没有统计学意义（HR=0.79，95%CI0.47~1.32）。进一步与多发性梗死的合并分析显示，伴有ICAS的单发梗死患者复发率为11.9%（HR=6.25，95%CI1.40~27.86，P=0.02），没有梗死和ICAS的人群90d复发率仅为1.3%；非ICAS的单发梗死患者复发率为6.8%（HR=4.65，95%CI1.05~20.64，P=0.04）；同时合并ICAS和多发梗死患者会增加13倍卒中复发的风险（18.0%）（HR=13.14，95%CI2.96~58.36，P0.）。提示同时存在ICAS和多发梗死是轻型缺血性卒中和TIA患者90d高卒中复发风险的因素，两个影像特征有联合效。对不同梗死类型进行分层的研究发现，在多发性梗死患者中，15例（10.1%）接受双联疗法的患者发生卒中复发，单药组25例（18.8%）发生卒中复发（HR=0.5，95%CI0.3~0.96，P=0.04），提示多发性梗死患者使用双联疗法获益更佳。6.生活质量和功能预后：使用EuroQoL健康指数量表（EQ?5D）和改良Rankin量表（mRS）评估CHANCE研究人群的生活质量和功能预后，90d不良功能预后定义为mRS2~6分。发现双联疗法组90d不良功能预后的发生率为9.9%，而单药组为11.6%（P=0.）；双联疗法组的生活质量预后不良的发生率为5.5%，单药组为6.8%（P=0.01）。提示对于轻型缺血性卒中和TIA患者，双联疗法改善90d功能预后优于单药治疗，这与双联疗法组的致残率低相关。7.药物经济学评价：采用Markov模型来比较氯吡格雷联合阿司匹林双联疗法与阿司匹林单药治疗的成本效益，主要结局用每增加1个质量调整生命年（qualityadjustedlifeyears，QALY）所需要的成本来衡量。与阿司匹林单药治疗相比，双联疗法方案的终身获益为0.QALY，额外费用为元人民币，每增加1个QALY的成本为元人民币。提示氯吡格雷联合阿司匹林双联疗法从长远来看是更值得的。8.炎性分子标志物：血液分子标志物中的超敏C反应蛋白（hsCRP）、可溶性CD4配体（sCD40L）、脂蛋白相关磷脂酶A2（Lp?PLA2）及中性粒细胞等炎性因子可预测卒中复发风险和不良预后。与hsCRP1mg/L相比，hsCRP升高使90d卒中复发风险增加46%（HR=1.46，95%CI1.08~1.98，P=0.），使缺血性卒中、联合血管事件和不良预后风险增加68%（HR=1.68，95%CI1.22~2.32，P=0.）。sCD40L升高明显增加卒中复发风险（HR=1.49，95%CI1.11~2.00，P=0.），并且sCD40L和hsCRP同时升高可进一步增加卒中复发的风险（HR=1.81，95%CI1.23~2.68，P=0.）。Lp?PLA2含量每增加30nmol·min－1·ml－1，卒中复发风险增加4%（HR=1.04，95%CI0.97~1.11）。与中性粒细胞计数≤3.19×/L相比，中性粒细胞计数为（3.20~4.11）×/L、（4.12~5.30）×/L以及≥5.31×/L与新发卒中风险增加有关［校正HR分别为1.40（95%CI1.05~1.87）、1.55（95%CI1.17~2.05）和1.69（95%CI1.28~2.23），趋势检验P0.］，在复合血管事件终点上也得到相似结果。9.CYP2C19功能缺失等位基因：对CHANCE研究人群氯吡格雷相关药物基因CYP2C19的基因型进行测定，发现正常代谢基因携带率为41.2%，功能缺失基因携带率为58.8%。CYP2C19功能正常基因携带者双联疗法90d的卒中复发率为6.7%，阿司匹林组为12.4%（HR=0.51，95%CI0.35~0.75）；而对于功能缺失基因携带者，双联疗法组卒中复发率为9.4%，而阿司匹林组为10.8%（HR=0.93，95%CI0.69~1.26）；在复合血管事件终点上也有相似的结果，但是并未改变出血终点。该研究结果提示，对于轻型缺血性卒中和高危TIA患者，双联抗血小板治疗的效果在携带CYP2C19非功能缺失的等位基因人群表现更佳，这一发现支持CYP2C19基因型在CHANCE治疗方法中的作用。另外，CYP2C19功能缺失基因的效应受血液糖代谢状态的影响，进一步分析不同糖化白蛋白水平CYP2C19所起的作用发现，对于未携带CYP2C19功能缺失等位基因且糖化白蛋白水平正常的患者，双联抗血小板治疗较阿司匹林单药可以更为显著地降低卒中复发风险（3.5%比14.7%HR=0.23，95%CI0.10~0.49，P0.），复合血管事件或缺血性卒中终点上也观察到相似的结果。

五、讨论

目前，多项Meta分析显示，早期氯吡格雷联合阿司匹林双联抗血小板治疗较单药治疗可显著降低TIA和缺血性卒中患者缺血事件发生率且不增加出血风险。Wong等基于CHANCE等14项研究对全球缺血性卒中/TIA早期抗血小板治疗方案的研究进行了Meta分析，共纳入例非心源性缺血性卒中/TIA患者，发现治疗可降低31%的卒中复发风险（RR=0.69，95%CI0.60~0.80，P0.），降低29%复合血管事件风险（RR=0.71，95%CI0.63~0.81，P0.），且未增加严重出血风险（RR=1.35，95%CI0.70~2.59，P=0.37）。Ge等纳入9项RCT研究共例患者的Meta分析显示，3个月内的双联疗法可降低卒中或TIA患者41%缺血性卒中复发风险（RR=0.59，95%CI0.44~0.80）和30%主要血管事件风险（RR=0.70，95%CI0.60~0.82），而不增加颅内出血风险（P0.05）。中国CHANCE研究的早期氯吡格雷联合阿司匹林双联抗血小板方案给高危TIA和轻型缺血性卒中患者带来了希望。自年6月CHANCE研究在《新英格兰医学杂志》发表以来，已被全球多个脑血管病权威指南采纳，脑血管病治疗进入联合抗血小板时期。CHANCE等研究表明，急性高危TIA和轻型缺血性卒中患者尽早启动氯吡格雷联合阿司匹林的双联疗法21d可使3个月的卒中复发风险降低32%，同时不增加任何程度出血；1年的随访发现，双联抗血小板治疗的效果至少可持续1年，同时降低医疗成本。POINT研究结果在不同人群中证实了双联疗法对TIA和轻型缺血性卒中患者的疗效，因此进一步印证了CHANCE研究方案的科学性和有效性。综合两项试验的结果，双联疗法3~4周显著降低主要缺血事件风险的同时不增加出血风险，是安全而有效的。对高危TIA和轻型缺血性卒中进行早期联合抗血小板药物干预是全球脑血管病防治的大趋势，考虑我国目前经济水平，居民健康素质和脑血管疾病面临的防治任务，把高危TIA和轻型缺血性卒中患者作为中国未来防治的重点人群，具有高效、低成本的特点，应成为优先战略。长按

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