中国肝细胞癌的微创与多学科综合诊疗策略

本文原载于《中华医学杂志》年第21期

肝细胞癌(HCC)是我国常见的恶性肿瘤之一，在城市巾居第2位，农村占第1位，男性多于女性，病死率仅次于肺癌。近年来，随着HCC影像引导下微创介入治疗技术的不断进步和相关大规模临床随机试验开展，微创介入治疗的地位得到彰显。同时，HCC的多学科综合治疗模式也得到临床广泛认可。本文结合我国肝细胞癌临床特点及诊疗现状，旨在体现肝细胞癌的个体化、理性化、科学化的建设性模式治疗模式，更加全面、综合、具体。

一、诊断

HCC的诊断包括临床诊断和病理诊断两大部分。临床诊断主要取决于慢性肝炎[HBV和（或）HCV感染]和（或）各种原因所致的肝硬化病史，血清学诊断，影像学诊断3个方面。

（一）血清学诊断

我国60%以上HCC患者伴有甲胎蛋白(AFP)水平ug/L，因此AFP对我国HCC监测及诊断仍具有重要意义。对于AFP≥ug/L超过1个月，或≥ug/L持续2个月，或由低浓度逐渐升高不降，排除妊娠、生殖腺胚胎瘤和活动性肝病，应该高度怀疑HCC。应注意AFP正常或未达到诊断标准并不能排除HCC可能。约30%HCC患者AFP水平低于20ug/L。因此，AFP不能作为HCC监测及诊断的唯一指标。目前许多研究发现异常凝血酶原(DCP)也称维生素K缺乏或拮抗诱导蛋白Ⅱ(PIVKAⅡ)、AFP-L3/AFP等可以提高早期肝癌诊断的敏感性及特异性。当DCP40mAU/ml或AFP-L3/AFP15%提示肝癌可能。

（二）影像学诊断

影像学诊断在HCC诊断巾占有至关重要的地位。目前用于HCC影像学检查方法主要有超声(us)、电子计算机断层成像(CT)、磁共振(MRI)、数字减影血管造影(DSA)等。动态增强CT和（或）MRI是HCC主要诊断手段，动一门脉造影CT(CTAP)／肝动脉造影CT(CTHA)联合碘油CT(Lp-CT)可以提高HCC（尤其是直径1cm）诊断的敏感性及特异性，因此将其作为HCC影像学的二级诊断。超声检查易受诊断者水平、仪器设备、肝脏质地及骨头、气影等影响且对比增强超声(CEUS)中胆管细胞癌易呈假阳性。因此，超声造影并未纳入HCC诊断标准巾。另外，我们强调了特殊类型的肝癌如弥漫型肝癌及微小肝癌的诊断。

1．一级诊断：动态增强CT和（或）MRI的典型表现即动脉期强化，门脉期或延迟期廓清(washout)是HCC诊断主体，作为影像学的一级诊断。据统计，对直径1～2cm结节动态增强CT和（或）MRI典型表现诊断特异性为96.6%，敏感性度62%；对直径2cm结节，敏感度更高达96%[5]。应注意弥漫型肝癌特殊表现。弥漫型肝癌定义为肝内弥漫分布边界不清的病灶，累及多个肝叶，占HCC的7%~13%，在HBV感染患者巾更多见，预后差。弥漫型肝癌多伴有肝硬化，类似肝硬化结节，CT及MRI难以发现。MRI诊断较CT更有意义，其影像诊断特点为T1WI呈不均匀稍低信号，T2WI呈稍高信号，弥散受限，动脉期多呈不均匀或粟粒状强化，门脉期多不出现廓清表现，呈持续强化。

因为动态增强CT/MRI诊断1cm肝癌敏感性差，所以目前欧美诊断标准仅适用于1cm肝癌。肝特异性对比剂虽然可以提高磁共振对1cm肝癌诊断率，但敏感性仍较低（约46.0%)。当临床高度怀疑HCC可能，而CT、MRI无法发现病灶，或影像学表现不典型时，可考虑联合应用影像学二级诊断。

2．二级诊断：动一门脉造影CT(CTAP)检查时基于肝动脉供血的HCC表现为高度强化的正常肝组织背景上的充盈缺损区，肝动脉造影CT(CTHA)检查巾HCC表现为强化结节，但需与动一门静脉分流、异常灌注等相鉴别。CTHA联合CTAP可以降低假阳性率，明显提高肝癌(特别是直径≤25px)肝癌诊断的敏感度（达80%～95%）及特异度。另外，有研究发现CTHA/CTAP可新发现32.8%动态增强CT不能发现的病灶，尤其在HBV（一），多结节，治疗后肝内复发或转移的患者中多见[8-9]。CTHA/CTAP可以准确评估病变范围，发现肝内播散子灶。同时，CTHA/CTAP对肝内血流动力学改变更敏感，利于评估肝内血管（甚至是微小血管）的浸润情况10。因此，CTHA/CTAP使治疗前肿瘤的分期更加精确，利于最佳的治疗方式的选择。

临床上，约15%微小肝癌通过CTHA/CTAP仍无法检出，需要联合碘油CT检查。微小肝癌定义为：(1)病灶直径≤0.5cm；(2)临床上有AFP升高：AFP≥ug/L超过1个月，或≥ug/L持续2个月；(3)CTAP和CTHA可能发现病变，Lp-CT点状碘油沉积灶；(4)Lp-CT或TAE后AFP下降或恢复正常。碘油CT(Lp-CT)检查是经肝动脉注入碘油3—4ml，2~3周后行肝脏CT检查。HCC的碘油沉积灶多致密、均匀，部分坏死性HCC碘油沉积灶不完整，分布于病灶周围或巾心。Lp-CT对发现分化程度低的肝癌、微小肝癌、多中心起源小病灶及肝内微小转移灶具有重要意义，同时，碘化油也有一定治疗作用

鉴于CTHA/CTAP、Lp-CT具有有创性、费用高等缺点，我们推荐其作为二级诊断手段或与TACE或TAE等治疗过程相结合，利于准确诊断与分期，同时达到治疗的目的。

（三）病理诊断

HCC病理诊断推荐用于非肝硬化肝脏结节、肝硬化肝脏中不确定或不典型影像学表现，或血清学与影像学诊断相矛盾时。研究发现2cm病灶活检阳性率仅约60%，因此肿瘤活检阴性并不能完全排除HCC诊断，仍需临床随访（图1）。

二、治疗

HCC发生及发展是一个多因素参与、多步骤协同的复杂动态过程，涉及大量分子途径的不同修饰及基因突变，通常经历慢性肝炎、肝硬化至肝癌的过程。我国大多数肝癌具有血供丰富，伴有肝炎或肝硬化背景，多中心发生，早期即出现门静脉癌栓和肝内播散等特点。因此，单一的局部治疗不能达到根治的效果，应采取综合治疗模式即采用局部治疗（手术、消融）结合器官水平的区域治疗(TACE、TAI等)，再联合系统水平的全身治疗（分子靶向、生物治疗、中医巾药辨证及抗病毒治疗等）。下面将分别阐述目前的各种治疗手段、综合治疗原则及特别问题说明。

（一）治疗方式及综合治疗原则

1．外科治疗：外科治疗是HCC主要治疗手段之一，主要包括肝切除术和肝移植。对于一般情况良好，无明显心、肺、肾等重要脏器器质性病变；肝功能A级；肝储备功能良好（吲哚氰绿15min潴留率14%）患者，可行肝切除术。肝移植治疗肝癌的适应证存在争议。我国肝癌高发，而肝源匮乏且费用昂贵，加之肝移植术后需长期使用免疫抑制剂，使得术后复发在所难免。因此，在我国肝移植术并不作为肝癌的常规治疗，多适用于无法手术切除、不能进行局部消融和TACE治疗，肝功能差且不伴有大血管侵犯、肝外转移的患者。

2．局部消融治疗：局部消融治疗具有微创、安全、有效、简便和易于多次施行等优点，主要包括物理消融如射频(RFA)、微波(MWA)、冷冻、高能聚焦超声(HIFU)及新兴的不可逆电穿孔消融IRE)治疗，和化学消融如无水乙醇注射治疗(PEI)等。对于单个直径≤2cm的肝癌，局部消融治疗（RFA为主）获得与手术治疗相近的远期疗效，但局部消融治疗具有对肝功能损害小、并发症少、恢复快和住院时间短等优势，宜作为首选。对单个3～5cm或2~3个3cm的HCC患者，通过联合TACE治疗并选择适宜的消融技术等，可以提高治疗效果心叫。对直径5cm或数目3个的肿瘤，局部消融不易整体灭活，易遗漏小卫星灶，局部复发率高，TACE联合消融治疗明显优于单纯的消融治疗。

局部消融治疗巾以RFA应用最广泛，疗效最确切。当病灶2cm时，RFA疗效优于PEI。对临近大血管或较大肿瘤，微波消融效果可能更佳。但目前RFA与WMA对比研究显示，两者局部疗效及并发症方面差异并无统计学意义21。冷冻消融出血等并发症发生率远高于RFA，因此冷冻消融在肝癌治疗巾应用并不广泛[22]。HIFU实现体外治疗、适形治疗与实时治疗的相结合，对多发及特殊部位肝癌具有一定优势。然而HIFU仍有治疗速度过慢、定位不易；B超监控时受肋骨和胃肠气体影响；治疗的剂量学及治疗超声后场对正常组织（非消融区）的影响不明确等不足。临床上缺乏HIFU与其他消融治疗的对比临床研究，具体疗效难以评估。IRE作为一种新的非热能消融技术，利用高电压不可逆地破坏细胞膜，诱导细胞凋亡。IRE治疗具有治疗时程短、消融范围精确，不受热沉效应影响，不易损伤大血管和胆管等优点，因此IRE对特殊部位（如大血管及胆管旁、包膜下等）肝癌的治疗提供了新的方式，但仍需大量临床试验来证实其有效性及安全性。

3．肝动脉介入治疗：肝癌介入治疗主要包括肝动脉栓塞(TAE)、肝动脉化疗栓塞(TACE)、肝动脉灌注化疗(TAI)及肝动脉放射栓塞(TARE)等。TACE作为巾期肝癌(2～3个3cm，或3个病灶且无门脉癌栓及肝外转移)患者的一线治疗，临床应用最广泛，疗效优于TAE、TAI及全身化疗。传统的化疗栓塞将超液态碘油与化疗药物充分混合成乳剂。常用化疗药物有阿霉素或表阿霉素、顺铂、5一氟尿嘧啶、羟基喜树碱以及丝裂霉素等，联合用药比单一用药效果更佳。动脉化疗栓塞和药物洗脱微球(DEB-TACE)利用药物洗脱微球足量携带和缓慢释放化疗药物，使肿瘤组织内药物浓度达到并保持致死剂量数天至数周，而全身血液循环内的药物浓度很低。相关研究显示DEB-TACE较TACE肝脏毒性及药物相关不良事件显著降低，而抗肿瘤效应差异无统计学意义。

TACE将诊断与治疗相结合，具有以下优点：使肿瘤坏死、缩小，达到降期作用，获得手术或消融的机会；可发现其他影像学遗漏的病灶，特别是子灶和散在小病灶；减少肿瘤内部及周边血供，从而减少热沉作用的影响；沉积的碘油有利于能量沉积，利于提高消融治疗疗效，同时沉积的碘油具有定位作用，提高治疗的精确性。对于肝功能良好的早、中期HCC患者，推荐首先进行TACE治疗[28。但是单独TACE不易使肿瘤完全坏死（完全坏死率仅20%左右）且难以杀灭癌灶周边肿瘤。反复TACE损害肝功能，故必须配合局部治疗如局部消融、外科手术、生物治疗等杀灭残余肿瘤。推荐首次TACE治疗后3—4周时复查肝脏增强CT或MRI，若影像学随访显示病灶内的碘油沉积浓密、瘤组织坏死并且无增大、无新病灶，则可以联合消融治疗。最初2~3次TACE治疗间隔可以较短，此后，在肿瘤无进展的情况下应延长治疗间隔，以保证肝功能的恢复。依据随访结果按照需要给予再次TACE治疗或联合其他治疗方法。

TARE是经动脉内注入90Y、I微球或类似物，对癌细胞持续近距离放射。其主要适应证包括：(1)因肿瘤巨大而不适合行TACE者；(2)合并门脉癌栓者；(3)TACE或索拉非尼治疗后疾病进展者。对伴有肝硬化患者，TARE容易导致动一静脉、动一门脉分流形成，从而影响疗效。当总胆红素34umol/L时，放射性肝病的风险明显增加。TARE易导致肺穿孔及放射性肠炎，因此TARE的应用仍需进一步临床证实[30]。

4．分子靶向治疗：索拉非尼主要用于治疗肝功能良好（Child-PughA或B级）伴有大血管侵犯或肝外转移患者。回顾性研究发现索拉非尼与TACE联合治疗晚期患者效果优于索拉非尼单药治疗，但缺乏RCT研究结果。此外，索拉非尼应用于早期患者外科手术或局部消融术后的辅助治疗或中期患者联合TACE等仍需大量临床研究。

5．放射治疗：放射治疗易导致放射性肝病，加重肝功能损害，特别对伴有肝硬化患者耐受性差，限制了其在HCC巾的应用。

6．生物免疫治疗：HCC是炎症相关癌症，研究证实免疫缓解与肿瘤和患者结局相关。生物治疗有助于提高抗肿瘤疗效，增强免疫力。基于免疫治疗的I／Ⅱ期临床试验研究发现，DC细胞对于进展期肝癌治疗安全、有效。回顾性研究发现肝癌大部分负荷去除后再联合DC-CIK生物治疗，能延缓肿瘤复发，使患者获益。

7．中医中药辨证：中医巾药诸多药物和治疗方式，有利于重建患者免疫力及改善生活质量，有利于减轻放、化疗的毒副作用，延缓肿瘤进展。

8．抗病毒治疗：根据最新的《HBV/HCV相关性肝细胞癌抗病毒治疗专家共识》，HBV/HCV相关性HCC患者进行抗病毒治疗可减少HCC的复发率及病死率，减少HBV/HCV再激活，控制疾病进展，改善肝功能，减少终末期肝病事件的发生。

9．其他治疗：对症支持治疗主要包括镇痛、护肝、利胆、改善营养状况、纠正贫血、低蛋白血症、控制腹腔积液、防治消化道出血等（图2）。

（二）特殊问题处理

1．门脉癌栓的治疗：根据癌栓累及的门脉范围将PVTT分为3型，即累及主干（I型），一级分支（Ⅱ型），二级及以上分支者（Ⅲ型）。I型预后最差，Ⅲ型预后最佳。对局限癌栓（Ⅱ、Ⅲ型）通过TACE、外科切除、消融、粒子植入等取得一定疗效。若癌栓已达门静脉主干（I型）易导致严重并发症，此时应首先缓解门静脉高压如门静脉支架，随后进行门脉癌栓治疗。对门脉主干癌栓可通过外科手术联合TAI、TACE联合局部消融或粒子植入的综合治疗。然而，肝癌伴门静脉癌栓，尤其是主干癌栓，治疗后极易复发，大部分病例的治疗效果和长期生存仍不满意。

2．肝外转移的治疗：伴有肝外转移的晚期患者，分子靶向治疗（索拉非尼）虽然具有一定疗效，但仅仅延长3个月生存期。此外，该期患者常常死于肝内病灶进展而非肝外转移。因此，仍然主张采用肝内病灶治疗联合肝外转移灶局部治疗的多学科综合治疗。对Ⅳ期肝癌应该还可以继续细分，以区分有限转移和转移肿瘤负荷较重的患者。例如对Ⅳa期，应该区分转移淋巴结≤5个的患者，我们定义为Ⅳa-l，5个则定义为Ⅳa-2。对5个及以下器官转移的患者，我们可以分为Ⅳb-l；对5个以上器官转移的患者，分为Ⅳb-2。对于Ⅳa-l及Ⅳb-l患者可以通过消融或粒子植入消灭有限的转移灶，从而获得较长的生存。

3．肝癌复发的治疗：肝癌复发多由多中心起源以及肝内转移所致。由于我国肝癌患者大部分有肝炎肝硬化背景，切除后肝炎及肝硬化仍然存在，且肝癌具有异时多中心起源的特性，加之可能存在目前常规影像学难以发现的极微小病灶，肝癌在切除后2年内复发率极高，5年内更高达80%。研究发现肝癌术后联合TACE治疗可降低复发率，而其生存率差异无统计学意义。对肝癌治疗后复发患者，若血供丰富，则采用TACE联合RFA治疗；若血供不丰富，单纯热消融治疗也可取得很好的效果。对于TACE和消融治疗后的残余的微小癌灶和循环系统巾的癌细胞，采用CIK等生物免疫治疗、中医药治疗、抗病毒治疗等可以起到一定作用。

4．特殊部位肝癌的治疗：特殊部位肝癌包括肝尾叶病灶；靠近胆囊和胃肠道病灶；肝左叶靠近心脏病灶；第一、二肝门处病灶；膈顶某些部位病灶；大血管旁病灶。这些病灶通过TACE联合选择性的消融手段实现完全或大部分灭活肿瘤。若肿瘤紧贴胆囊、胃肠、膈肌或突出于肝包膜可以通过制造人工胸水治疗膈顶肿瘤，或人工腹水治疗胃肠和胆囊旁肿瘤，可考虑采用PEI、粒子植入、HIFU、IRE或者腹腔镜下RFA的治疗，或经过正常肝组织进针消融，避免直接穿刺肿瘤进行治疗。

参考文献（略）

（收稿日期：-01-12）

（本文编辑：刘雪松）