CriticalCare综述AKI

Acutekidneyinjury:diagnosisanddiagnosticworkup

MarliesOstermannandMichaelJoannidis

CriticalCare.;20:

摘要：

急性肾损伤（AKI）较为常见，且与严重的短期和长期并发症有关。早期诊断和鉴别潜在的病因对于指导治疗至关重要。本综述中我们将罗列当前的AKI定义和潜在问题，并对诊查危重患者AKI已有及未来的工具进行总结。

背景

急性肾损伤（AKI）是以肾功能快速（数小时至数天）恶化为特征的综合征。它通常在其他急性疾病的背景下诊断，并且在危重病人中特别常见。AKI的临床后果包括的代谢废产物、电解质和体液的累积；或者也可能存在不明显的效果，包括免疫功能下降以及非肾器官的功能障碍（脏器交互作用）[1]。

AKI的影响和预后根据严重性，临床设置，共存因素以及地理位置而不同。越来越多的证据表明，AKI与严重的短期和长期并发症有关，特别是病死率和发病率的增加、慢性肾脏疾病（CKD）的发生发展以及医疗成本的增加。因此，AKI是目前公认的一个重要的公共卫生问题[2,3]。

快速诊断和适当的诊查流程对于鉴别AKI的类型至关重要，并可通过特定治疗和干预措施逆转肾脏内的有害病程。本综述将总结诊断和诊断流程中的关键点，并以重症监护病房（ICU）的患者为重点。

AKI诊断

AKI的诊断通常基于血清肌酐的升高和/或尿量的下降。定义已经年的风险、损伤，衰竭、丧失、终末期标准（RIFLE标准）转变为年的AKIN标准[4,5]。年，两者又合并为改善全球肾病预后（KDIGO）的分类[6]。据此，若48h内血清肌酐增加≥0.3mg/dl（26.5ummol/L）以上，或7d内血清肌酐值较基线增加1.5倍则可诊断AKI（表1）。AKI分期由血清肌酐或尿量的最大变化而定。所有标准的重要性在最近一项32,名重症病人的研究中得到证实，该研究显示符合这些AKI标准的患者若异常持续＞3d则短期和长期死亡或肾替代治疗（RRT）的风险将最高。

表1KDIGO定义与AKI的分类[6]

AKI的诊断标准：

AKI定义为以下任何一种：

?在48h内血清肌酐升高≥0.3mg/dl（≥26.5μmol/l）要么

?血清肌酐升高至基线水平的1.5倍，已知或推定在前7天内发生;要么

?尿液体积0.5ml/kg/h持续6小时。

AKI分期系统：

AKI阶段

血清肌酐标准

尿液输出标准

AKII期

血清肌酐升高≥0.3mg/dl（≥26.4μmol/L）

尿输出0.5ml/kg/h持续6-12h

或

从基线增加到1.5-1.9倍

AKIII期

血清肌酐升高至基线2.0-2.9倍

尿量0.5ml/kg/h，≥12h

AKIIII期

血清肌酐升高基线≥3.0倍

尿量0.3ml/kg/h≥24h

或

or

血清肌酐≥4.0mg/dl（≥μmol/L）

无尿，≥12小时

或

RRT治疗

or

患者18年，降低肾小球滤过率估计为35ml/min每1.73平方米

AKI急性肾损伤，GFR肾小球滤过率，KDIGO改善全球肾病预后，RRT肾脏替代治疗

已有研究证实AKI的分期与AKI短期和长期结果之间的关联[8-13]。但血清肌酐和尿输出仅是排泄功能的标志物，并且不提供关于肾的任何其它作用（即代谢，内分泌或免疫功能）的任何信息。它们也不是肾脏特异性的，需要结合临床解释。部分患者满足AKI定义但并非AKI，另外也有患者均有明确肾损伤的证据但不符合AKI的肌酐或尿量标准[14,15]（表2）。

表2基于肌酐和尿标准的AKI诊断的潜在缺陷

临床情况

后果

输注干扰肾小管分泌肌酐的药物（即西咪替丁，甲氧苄氨嘧啶）

AKI的误诊（血清肌酐升高，肾功能无变化）

减少肌酐产生（即肌肉废用，肝脏疾病，败血症）

AKI的延迟或缺失诊断

摄入导致不依赖肾功能的肌酐增加的物质（即肌酸，熟肉）

误诊AKI

肥胖

如果在使用尿量标准时使用实际体重，AKI的过度诊断

与GFR生理性增加相关的病症（即怀孕）

AKI的延迟诊断

干扰肌酐的分析测量（即5-氟胞嘧啶，头孢西丁，胆红素）

AKI的误诊和延迟诊断（取决于物质）

液体复苏和过负荷

AKI的延迟诊断（血清肌酐浓度的稀释）

伴随血清肌酐逐渐升高的进行性CKD

误诊AKI

外用肌酐给药作为药物中的缓冲剂（即地塞米松，阿扎司琼）

假AKI

由于在体积/盐消耗中因最大钠重吸收增强所致的ADH急性暂时释放（即手术后，恶心，疼痛）引起的少尿

误诊AKI

ADH抗利尿激素，AKI急性肾损伤，慢性肾病慢性肾病，GFR肾小球滤过率

基于肌酐的AKI标准的局限性

血清肌酐是肌酸的代谢物，即从肝，胰腺和肾脏由甘氨酸和精氨酸合成，并作为骨骼肌高能磷酸盐的快速代谢储备（图1）。肌酐产量由肝脏，胰腺和肾脏肌酸及摄入的计算（即摄取红肉）和肌肉功能决定。因分子量为Da（道尔顿），肌酐由肾小球自由过滤。在健康方面，它以恒定速率产生，并且生产速率与肾排泄速率相匹配。然而，在危重病中却表现为产出的大量而持续的下降[16-18]。

图1肌酐的生成与清除（Arg精氨酸，Gly甘氨酸）

肌酐作为肾脏功能标志物的限制在于：如果肾小球滤过率（GFR）降低，则其半衰期从4h增加至24-72h。因此，在确定的肾损伤后血清浓度可能需要24-36小时升高。不仅如此，在脓毒症患者，肝病，和/或肌肉消耗时，血清肌酐的下降并不能清晰地反映GFR的实际下降[15,17,18]。血清肌酐浓度还受到与肾小管竞争性分泌的药物的影响。这种情况下，在肾功能没有发生变化时血清肌酐水平可能会发生波动（表2）。目前尚无定量分析血清肌酐的标准化实验室方法，某些物质如胆红素或药物可能与某些特定分析相互干扰，常见的有基于苦味酸（Jaffe）的测定。

血清肌酐测量为浓度指标，因此受容量状态变化的影响。其结果是，AKI的诊断可能因显著的体液转移或液体超负荷而延迟或漏诊[19,20]。这一点在某项液体与导管研究的post-hoc分析中得到体现[20]。该研究显示在对血清肌酐经净液体平衡和估算的体液总量校正后，高达18％的患者的AKI被显露或归于不同分类。受影响的患者的死亡率与调整前存在的AKI相似。

所有基于肌酐的AKI定义的另一个重要限制是，它们需要参考值来描述“基线”肾功能。理想的情况是，该值应当反映AKI发作之前的患者的稳态肾功能。然而，关于院前肾功能的信息并不总是可用的，因此经常使用各种替代值估计，包括住院结果或某些不佳值，如反推的基线肌酐值和按照75ml/min/1.73m2估计的肾小球滤过率（eGFR）用于缺失数据患者的计算缺失数据[15]。不幸的是，这些方法即可增加也可减少AKI的真正发病率[21-23]。目前，没有确定基线肾功能的标准方法。

基于肌酐的AKI标准通常不考虑潜在的肾脏储备。在肾功能正常的患者中，血清肌酐升高0.3mg/dl可能是由于GFR的降低造成。与此相反，潜在CKD的患者中，血清肌酐的绝对升高代表着GFR的不同变化，上升0.3mg/dl是可接受的每日变化量，并且简单明了地反映了GFR[无关紧要变化的[24]。这在诊断KDIGOAKI阶段3期特别相关，该阶段血清肌酸酐升高至4.0mg/dl（≥.6μmol/l）：基线血清肌酐3.9mg/dl（μmol/l）的患者，若48h内肌酐升高0.3mg/dl将被分类为KDIGOAKI3期，而这种上升对于肾功能处于正常基线的病人而言只能归类为AKI1期[14]。

当通过RRT标准定义AKI阶段3期时，也可能发生类似的问题。对AKI的最佳RRT时机目前并不确定，临床实践变化各异。这种情况下，AKI分期是直接取决于临床医生的决策，而不是潜在的肾功能。

最后，单一的血清肌酐值并不能提供关于AKI病程具体阶段的任何信息。重要的是，它们不能提示患者是处于病情进展阶段，或是开始恢复。此外，eGFR公式对确定AKI的肾功能并不可靠。

基于尿液的AKI标准的限制

尿量是一个重要的临床指标[7,25]，但跟肌酐一样，并非肾脏特异性。事实上，尿量可能持续至肾功能几乎停止。同样，少尿可出现在长时间禁食、低血容量、术后、应激、疼痛或外伤之后[26-28]。在这些情况下，抗利尿激素（ADH）可导致产生浓度高达mmosm/L的高浓度尿。假设mosmoles的每日溶质负荷，肾功能正常时，尿量可能减少到毫升（即对70kg体重真二样，相当于0.28ml/Kg/h/）[28]。

用于AKI的KDIGO标准是基于少尿最少6h[6]。部分专家质疑这个规定的阈值的有效性，并建议要么使用以较长的最短周期（例如12h），要么用较低的尿量阈值（例如0.3ml/kg/h，而不是0.5ml/kg/h）以达到足够的特异性以诊断AKI[14,29]。

最后，在肥胖患者中基于体重的尿量标准可能特别易于误判（表2）。事实上，欧洲肾脏最佳实践指南（）中建议以理想体重而不是真正的重量计算ml/min/Kg尿量，以避免AKI过度诊断[30]。

用于诊断AKI的辅助诊断工具

在某些情况下，可能需要使用额外的工具来诊断AKI，特别是肌酐和尿值变化缓慢，误导或无法准确解释的情况。这对于危重患者特别相关，其中液体过量，肌肉萎缩，败血症和有效循环量降低的存在可以完全掩盖AKI的诊断。

新的AKI生物标志物

在用于替代或补充血清肌酐的AKI新生物标志物的检测和验证中已经取得了显着的进展。在AKI发病后，它们与其解剖起源，生理功能，释放时间已显著不同，包括动力学和分布释放的时间[24,25]（表3，图2）。除了早期诊断AKI，这些指标还能提供潜在病因的信息，并AKI的急性损伤到恢复的不同阶段提示病理生理的不同进程[31]。

表3在人类研究中评估AKI的新的诊断生物标志物

AKI生物标志物

描述

肾脏的处理

影响生物标志物水平的因素

丙氨酸氨肽酶（AAP）

酶位于刷状边缘绒毛的近端肾小管细胞

在损伤近端肾小管细胞后从管状刷边缘释放

碱性磷酸酶（ALP）

γ-谷氨酰转肽酶（γ-GT）

促血管生成素-1

由内皮细胞分泌的57kDa内皮生长因子，包括肾内皮细胞

在肾小球疾病和败血症中上调

全身炎症

促血管生成素-2

糖尿病

恶性肿瘤

钙卫蛋白

S组的两种蛋白质（SA8/SA9）的胞质钙结合复合物;来源于嗜中性粒细胞和单核细胞;先天免疫系统的激活剂

在固有AKI后可在尿中检测

炎症性肠病

泌尿道感染

CKD

几丁质酶3样蛋白-1

39kDa的由软骨细胞，巨噬细胞，内皮细胞，嗜中性粒细胞，平滑肌和癌细胞表达的糖苷水解酶家族18的可溶性细胞内蛋白质;

肾小球滤过血清浓度;另外：肾脏内的巨噬细胞在肾应激或损伤时分泌

炎症性疾病

恶性肿瘤

COPD

肝硬化

结缔组织病

心血管疾病

半胱氨酸蛋白酶抑制剂C.

13kDa半胱氨酸蛋白酶抑制剂，由所有有核人类细胞产生并以恒定速率释放到血浆中

在肾小球中自由过滤并通过近端肾小管细胞完全吸收和分解代谢;无管状吸收或分泌

全身炎症

恶性肿瘤

甲状腺疾病

糖皮质激素障碍

吸烟

高胆红素血症

高甘油三酯血症

艾滋病毒

α谷胱甘肽S-转移酶（αGST）

近端小管47-51kDa细胞质酶

肾小管损伤后释放尿中

谷胱甘肽S-转移酶（пGST）

47-51kDa细胞质酶在远端小管

肾小管损伤后释放尿中

肝细胞生长因子（HGF）

抗纤维化细胞因子由间充质细胞产生并参与AKI后肾小管细胞再生

肾小管损伤后释放到尿中

高级心力衰竭

高血压

肠炎

铁调素

2.78kDa肽激素主要在肝细胞中产生，但也在肾，脑和心脏中产生;铁代谢调节剂

自由过滤，随后管状吸收和分解代谢

全身炎症

铁过载

胰岛素样生长因子结合蛋白-7（IGFBP-7），组织金属蛋白酶-2（TIMP-2）

金属蛋白酶参与细胞周期停滞

肾小管细胞应激后释放到尿中

白细胞介素-18（IL-18）

18kDa促炎细胞因子

在管状损伤后通过近端肾小管细胞释放到尿中

炎症

脓毒症

心脏衰竭

肾损伤分子-1（KIM-1）

缺血性或肾毒性损伤后由近端肾小管细胞产生的跨膜糖蛋白

在缺血性或肾毒性肾小管损伤后释放入尿中

肾细胞癌

慢性蛋白尿

CKD

镰状细胞肾病

肝型脂肪酸结合蛋白（L-FABP）

在近端肾小管细胞和肝细胞中产生的14kDa细胞内脂质伴侣

在肾小球中自由过滤并在近端肾小管细胞中再吸收;增加肾小管细胞损伤后的尿排泄

CKD

多囊肾

肝病

脓毒症

α1微球蛋白

在肝脏中产生低分子量蛋白质

通过肾小球自由过滤;被近端肾小管细胞再吸收和分解;肾功能不全后尿排泄

脓毒症

β2微球蛋白

主链组织相容性I类的12kDa轻链在每个有核细胞的细胞表面上表达

通过肾小球自由过滤;被近端肾小管细胞再吸收和分解;肾功能不全后尿排泄

MicroRNA

非编码核苷酸的内源性单链分子

在肾小管损伤后上调，在血浆和尿中可检测

脓毒症

单核细胞趋化肽-1（MCP-1）

在肾小球系膜细胞和足细胞中表达的肽

释放入尿液

多种原发性肾疾病

N-乙酰基-β-e-glucosaminidase（NAG）

kDa溶酶体酶;在近端和远端肾小管细胞和非肾细胞中产生

过大以进行肾小球滤过;在管道损伤后释放到尿中

糖尿病肾病

嗜中性粒细胞明胶酶相关脂质运载蛋白（NGAL）

至少三种不同类型：

25kDa和45kDaNGAL在健康的肾小管细胞中进行肾小球过滤和再吸收

脓毒症

?由嗜中性粒细胞和上皮组织（包括肾小管细胞）产生的单体25kDa糖蛋白

?由嗜中性粒细胞产生的同型二聚体45kDa蛋白

?由肾小管细胞产生的异二聚体kDa蛋白质

恶性肿瘤

CKD

25kDa和kDaNGAL在管状损伤后释放到尿中

泌尿道感染

胰腺炎

COPD

子宫内膜增生

Netrin-1

50-75kDa层粘连蛋白相关分子，在正常肾脏的近端肾小管上皮细胞中最低限度表达

高度表达在损伤的近端小管和释放到尿液

脑啡肽

内源性多肽激素在肾上腺髓质，神经系统，免疫系统和肾组织

通过肾小球滤过清除

全身炎症

疼痛

视黄醇结合蛋白（RBP）

21kDa单链糖蛋白;合成肝脏

完全被肾小球滤过，并被近端小管再吸收但不分泌;在肾小管损伤后释放到尿中

糖尿病

肥胖

急性重症疾病

在骨髓细胞-1（sTREM-1）上表达的可溶性触发受体

在粒细胞和单核细胞上表达的受体的免疫球蛋白超家族的成员，也可能由内皮细胞和管状上皮细胞产生

在肾小球过滤和可能的局部生产后可在尿中检测

脓毒症

全身炎症

AKI急性肾损伤，CKD慢性肾病，COPD慢性阻塞性肺病，GFR肾小球滤过率，HIV人类免疫缺陷病毒

图2AKI的生物标志物

α-GSTα谷胱甘肽S-转移酶，AAP丙氨酸氨肽酶，ALP碱性磷酸酶，γ-GTγ谷氨酰转，пGSTп谷胱甘肽S-转移酶，HGF肝细胞生长因子，IGFBP-7胰岛素样生长因子结合蛋白7，IL-18白细胞介素-18，KIM-1肾损伤分子-1，L-FAB肝脂肪酸结合蛋白，NAGN-乙酰基β-e-glucosaminidase，NGAL中性粒细胞明胶酶相关脂质运载蛋白，RBP视黄醇结合蛋白，TIMP2金属蛋白酶抑制剂-2

AKI的生物标志物可以分层为主要反映肾小球滤过（即血清半胱氨酸蛋白酶抑制剂C），肾小球完整性（即白蛋白尿和蛋白尿），肾小管应激（即胰岛素样生长因子结合蛋白7（IGFBP-7），组织抑制剂金属蛋白酶2（TIMP2）），肾小管损伤（即嗜中性粒细胞明胶酶相关脂质运载蛋白（NGAL），肾损伤分子-1（KIM-1），N-乙酰基β-e-glucosaminidase（NAG），肝脏脂肪酸结合蛋白（L-FAB）），以及肾内炎症（即IL-18）[32-37]（表3，图2）。

这些新标志物可在血肌酐升高之前就发现肾功能的微小变化以及无血清肌酐变化时鉴定肾脏损伤，即“亚临床AKI”[34,35,38-40]。值得注意的是，与标志物不增加者比较，生物标志物阳性的而肌酐阴性发热患者似乎并发症、院内住院日延长以及病死率升高的的风险更大[38]。然而，在某些情况下，这些事件反映的是病情程度而非AKI的严重程度[41]。

第10次ADQI共识会议建议将反映功能与损伤的生物标志物与传统肾功能标志物联合使用，以更好地确定和分类AKI[35,40]（图3）。这种方法看起来比单独的血清肌酐和尿量能更清晰地描绘AKI疾病谱，并具有改变临床医生诊断和管理AKI患者方式的潜力。

图3基于功能和损伤标记的AKI的诊断

功能和损伤生物标志物的组合允许临床医生更早地诊断AKI并更好地区分疾病过程。应认识到该过程是动态的，患者可以从一个阶段移动到另一个阶段。、转载使用许可







































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