静息态功能磁共振在皮质下缺血性血管性认知

本文原载于《国际脑血管病杂志》年第5期

皮质下缺血性血管病(subcorticalischemicvasculardisease,SIVD)是一组由脑部小血管疾病导致的，以皮质下多发腔隙性脑梗死和脑白质病变为主要损害的缺血性脑血管病，有时也被称为皮质下脑血管病，以不同程度的认知损害和多种皮质下损害的临床特点，如步态障碍、排尿障碍、假性延髓麻痹、跌倒、情感失禁、抑郁和锥体外系症候群等为主要表现，被认为是引起血管性认知损害(vascularcognitiveimpairment,VCI)的最重要和常见的原因[1]。VCI包括非痴呆型血管性认知损害(vascularcognitiveimpairment,nodementia;VCIND)、血管性痴呆(vasculardementia,VaD)和混合性痴呆等类型。若早期发现皮质下缺血性血管性认知损害(subcorticalischemicvascularcognitiveimpairment,SIVCI)或称为皮质下血管性认知损害(subcorticalvascularcognitiveimpairment,sVCI)患者，会使其在VaD发生前得到识别甚至逆转成为可能。然而，SIVCI缺乏特异性的客观指标，多数研究诊断所采用的神经心理量表和MRI影像学标准尚未统一，其早期诊断仍是难点，亟待解决。另外，如能更深入地了解SIVCI的发病机制，将会对疾病的治疗和预防起到积极的作用，提高患者生存质量并减轻社会负担。

功能磁共振成像(functionalmagneticresonanceimaging,fMRI)是近20年发展起来的一种功能影像学技术。由于空间和时间分辨率较高，被检测者不必辐射暴露，而且可对同一患者重复检查而无危险性，血氧水平依赖(bloodoxygenationleveldependent,BOLD)fMRI技术已广泛应用于脑功能的研究。与任务fMRI相比，静息态功能磁共振(resting-statefMRI,rsfMRI)简单易行，患者易配合，研究人员更容易操作和控制质量，尤其适合于大样本多中心临床研究[2]。近年来的研究显示，rsfMRI有可能为SIVCI的诊断以及进一步深入研究其发病机制提供客观指标。现就rsfMRI技术及其在SIVCI中的临床应用做一综述。

1.1　rsfMRI的原理

rsfMRI主要是指基于BOLD信号的成像方法，最早由Ogawa和Lee[3]提出。其基本原理是：大脑神经元兴奋时会引起局部脑血流量和血液内含氧血红蛋白增高，局部耗氧量增加，由于局部脑血流量显著增加而耗氧量仅轻微增加，其结果是毛细血管和静脉内的含氧血红蛋白浓度相对增高，脱氧血红蛋白浓度相对降低。脱氧血红蛋白是一种顺磁性物质，可使氢质子周围的磁场稳定性下降，使T2*衰减时间缩短，因此，脱氧血红蛋白的相对下降使T2*加权成像中的兴奋区信号增强为高信号[4]。rsfMRI是指在静息状态(即没有任务，受试者处于安静、闭眼、放松、静止，并避免任何结构性思维活动的状态)下，通过MRI设备采集BOLD信号并分析其低频(0.01～0.08Hz)部分神经元振荡来间接反映神经元的自发活动。rsfMRI是目前研究人脑自发活动的最佳手段之一，已成为近年来神经认知等领域的研究热点。

1.2　默认网络

在清醒状态下，成人脑占体重的2%，却消耗了人体总耗能的20%[5]。人脑在执行特定任务时的耗能不足5%，大多数耗能是在静息状态下消耗的[6]，即约95%以上的耗能被用于参与静息态下的谷氨酸循环和神经元信号处理。当人脑处于静息状态时，脑功能并非完全静止，而是存在内在的功能活动，例如"白日梦"、"思维漫游"、记忆巩固等。rsfMRI是让受试者在静息状态下进行全脑MRI扫描，检测脑区基线状态下的自发神经元活动[7]，判断各个相关脑区之间的网络连接，反映中枢神经系统基础状态下的自发功能活动。静息态时大脑存在多种网络系统，如默认、注意网络等。图1显示了静息态时的常见网络系统[8]，其中默认网络(default-modenetwork,DMN)的改变与人脑静息状态下认知功能的维持和变化密切相关[9]，可能在认知损害的发生机制中起着重要的作用[10]。

图1静息态时健康人典型网络系统的功能磁共振图像和三维重建图像[8]

DMN主要包括内侧前额叶皮质(medialprefrontalcortex,mPFC)、海马、前扣带皮质(anteriorcingulatecortex,ACC)、后扣带皮质(posteriorcingulatecortex,PCC)与楔前叶、内侧颞叶、外侧颞叶以及双侧顶下小叶等脑区。这些脑区在静息态下活动明显，但在执行有目标导向的任务时则活动减弱。当发生疾病时，相应脑区的结构或功能会随着疾病的发展发生相应改变[11]。有研究显示，SIVD早期的认知损害可能与丘脑－基底节－前额叶皮质的执行功能环路受损有关[12]。

静息态分析方法在SIVCI研究中的应用相比其他疾病较为局限，目前主要包括低频振幅(amplitudeoflowfrequencyfluctuate,ALFF)、功能连接和基于感兴趣区(regionofinterest,ROI)种子点的相关性分析方法以及基于图论的拓扑学分析等。不同分析方法能为SIVCI的早期诊断提供多维度的参考信息，从而提高诊断的准确率。

2.1　ALFF分析

年，Biswal等[13]发现静息态ALFF与神经生理信号相关。年，Zang等[14]总结了ALFF分析的方法，即先将每个体素的时间序列提取出来，通过滤波得到低频段(0.01～0.08Hz)BOLD信号，然后经过傅里叶变换得到频率域，进而得到对应的能量谱，再取平方根得到ALFF。为了去除侧脑室和脑沟裂内脑脊液以及静脉窦内静脉血信号的污染，分数ALFF(fractionalALFF,fALFF)采用0.01～0.08Hz之间的信号振荡平均强度和整个频段的振荡信号比值，能很好地将真正的神经元活动信息与脑脊液、静脉血窦以及动静脉的噪声信号进行分离，从而得到更接近真实DMN的图像。然而，fALFF对疾病敏感度不高，患者与正常人群的区别不大，因此目前基于fALFF算法对SIVCI的研究十分罕见。

年，Yi等[15]对26例皮质下血管性轻度认知损害(subcorticalvascularmildcognitiveimpairment,svMCI)患者和28名健康对照者进行结构MRI和rsfMRI数据采集，结果显示，svMCI患者DMN的ALFF(0.01～0.1Hz)发生改变，即mPFC的ALFF明显下降，而PCC/楔前叶的ALFF则明显增高。年，Liu等[16]采用ALFF(0.01～0.08Hz)分析方法计算SIVD患者脑功能活动的改变，发现其双侧楔前叶ALFF值较对照组显著降低，而双侧ACC、左侧岛叶和左侧海马ALFF则显著增高，同时SIVD患者左侧岛叶ALFF值与蒙特利尔认知量表(MontrealCognitiveScale,MoCA)和简易精神状态检查表(MinimumMentalStateExamination,MMSE)评分存在显著负相关联系，因此认为测量楔前叶、ACC、岛叶、海马ALFF可能有助于SIVD的早期诊断。该研究结果与Yi等[15]的研究不尽相同，可能与入组病例的类型以及选取的ALFF频率波段范围不同有关。因此，该研究团队又在30例SIVD患者和35名健康对照者中进行了一项更为精细的波段分组分析，将波段分为2个范围：低频-5(0.01～0.Hz)和低频-4(0.～0.Hz)[17]。结果显示，在低频-5波段，SIVD组双侧ACC、右侧壳核和右侧辅助运动区ALFF较对照组显著增高，而右侧楔前叶和右侧角回ALFF显著降低，而且右侧角回ALFF与日常生活活动能力评分显著相关；而在低频-4波段，仅SIVD患者双侧ACC、右侧壳核和左侧梭状回ALFF显著升高，而且ALFF与认知评分无显著相关性[17]。因此认为，低频-5波段的右角回ALFF更为重要，是SIVD辅助诊断的有用工具。

2.2　功能连接和基于ROI种子点的相关性分析

功能连接影像可通过独立成分分析(independent